「血液脳関門(blood-brain barrier、BBB)を通過してアンチセンス核酸を中枢神経系に送達する新技術の開発」

東京医科歯科大学 神経内科同門会員各位

 

我々の脳神経病態学分野と大阪大学大学院薬学研究科と徳島文理大学薬学部が共同で推進してきた「血液脳関門(blood-brain barrier、BBB)を通過してアンチセンス核酸を中枢神経系に送達する新技術の開発」の論文が、ドラッグデリバリーシステム(Drug Delivery System、DDS)の研究領域の中で最もインパクトファクターの高い雑誌であるJournal of Controlled Release(インパクトファクターは7.9です)に2018年5月12日に掲載され(https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2018.05.010)、6月19日に論文のプレスリリースを本学で行いました(http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20180619_2.pdf)。

 

血液脳関門では、脳微小血管内皮細胞同士をつなぐ密着結合(tight junction、TJ)が大きな障壁となっています。二細胞間の密着結合(bicellular tight junction、bTJ)を制御しても、アンチセンス核酸などの高分子医薬は血液脳関門を通過できないと考えられています。本研究では、最近になってその存在が知られ始めた三つの細胞の角が接する部位の密着結合(tricellualr tight junction、tTJ)を、アンギュビンディン1という蛋白質断片により制御するという新戦略を取り入れました。その結果、静脈注射したアンチセンス核酸が中枢神経系に効率的に送達され、標的RNAの発現が抑制されました。

 

この研究発表で、銭谷先生は7月29日の第18回遺伝子・デリバリー研究会でベストプレゼンテーション賞を受賞し、9月30日からシアトルで行われるThe 14th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Societyに向けてTravel Grantを受賞しました。また、䑓藏君は、同じくこの研究発表で、本学脳統合機能研究センター(CBIR)の第9回若手インスパイアシンポジウムで優秀賞口頭発表部門第1位を受賞しました。

 

我々は血液脳関門通過性ヘテロ核酸と血液脳関門通過型ミセルという2つの基盤技術を開発し、それぞれベンチャー企業を設立して、神経疾患への臨床応用の研究を推進してきました。今回開発した技術は3つ目の血液脳関門通過技術になります。ここに桑原先生、銭谷先生、臺蔵君の多大な努力と栄誉を称えたいと思います(写真は、銭谷先生が第18回遺伝子・デリバリー研究会でベストプレゼンテーション賞を受賞したときのものと、䑓藏君がCBIR第9回若手インスパイアシンポジウムで優秀賞口頭発表部門第1位を受賞したときのもの)。

 

横田隆徳

 

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細胞質に存在するゲノムDNAの断片が遺伝子発現制御に関わることを発見

同門会員の皆様

 

少しおくれましたが、うれしいお知らせがあります。

当科の創生した新規の分子技術であるヘテロ核酸は高い細胞内活性がありますが、細胞内で短いDNA断片が遺伝子制御することは偶然とは思えず、内因性の細胞内機構の存在を想定して分子生物学的研究を進めてきました。今回、教室の浅田健特任助教らは、 がんなどの病的状態では知られていたゲノムDNAからのDNA断片の切り出しが、正常状態の細胞においても同様に起こっており、切り出された断片は細胞質に存在することを発見しました。そして、細胞質ゲノムDNA断片は、自身の細胞の遺伝子発現制御に関わることを見出し、さらには、エキソゾームで近隣の細胞に運ばれ、移動先の細胞においても遺伝子発現制御に関わっていることを発見しました。「細胞質に存在するゲノムDNAの断片が遺伝子発現制御に関わることを発見」は革新的な分子生物学的な基礎知見であり、この知見は期待通りヘテロ核酸のさらなる分子デザインに大変役に立っています。この研究成果はScientific Reportsに、2018年2018 年 6 月 に発表され、医科歯科大からプレスリリースされました。

 

http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20180606_1.pdf

 

浅田健先生は、CRESTでの特任助教として2年半前から基礎研究者として、我々の若い先生への研究指導を含めて基礎研究を支えてもらってきましたが、この4月から国立がんセンター/理化学研究所の准教授として栄転されました。浅田健先生の栄誉をたたえて、当教室への貢献に感謝したいと思います。

 

横田隆徳

生体内で血液脳関門の機能を制御するバイオテクノロジーを開発

同門会員各位

 

嬉しい報告があります。我々の脳神経病態学分野と東京大学大学院薬学系研究科分子薬物動態学教室が共同で推進してきた「生体内で血液脳関門の機能を制御するバイオテクノロジーを開発」の論文がScientific Reportsに3月12日に掲載され(http://www.nature.com/articles/s41598-018-22577-2)、同日に論文のプレスリリースを本学(http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20180313_1.pdf)と日本医療研究開発機構(AMED)(https://www.amed.go.jp/news/release_20180312.html)で行いました

 

血液脳関門は様々な脳疾患で治療標的となる場所であり、生体内においてその機能を分子レベルで制御するバイオテクノロジーは医療や創薬の発展に必要ですが、実際に活用されているものは存在しません。我々の研究室では、アンチセンス核酸よりもはるかに高い効果を示し、既存のアンチセンス核酸の作用を汎用的かつ大幅に向上できるヘテロ核酸を開発していますが、本研究では、このヘテロ核酸をマウスの静脈内に投与することにより、血液脳関門の機能を分子レベルで制御することを実現したものです。

 

本研究は、約4年の歳月をかけて桑原宏哉先生と大学院博士課程(留学生)の宋金東君、大学院修士課程の下浦貴大君を中心に取り組んできたテーマです。血液脳関門の機能評価の実験では、東京大学大学院薬学系研究科の楠原洋之教授のグループにサポートしていただきました。ヘテロ核酸の論文としては、その概念や意義をNature Communicationsに発表して以来の2番目のもので、桑原先生、宋君、下浦君の多大な努力と栄誉を称えたいと思います(写真は下浦君が日本核酸医薬学会第1回年会で優秀発表者賞(川原賞)を受賞したときのもの)。

 

本研究はAMEDの革新的バイオ医薬品創出基盤技術開発事業などの支援のもとで行われたものです。ほとんどの核酸医薬は全身投与では大部分が肝臓に集積しますが、ヘテロ核酸は肝臓以外の臓器・組織、特に神経筋でも有望な結果が出ており、我々は同事業をはじめとした多くの公的なグラントや製薬会社からの支援を受けて、神経筋疾患の治療を目指したヘテロ核酸のさらなる開発に尽力しています。、ヘテロ核酸が臨床現場で使用されるまでさらに邁進していきたいと思っています。

 

横田隆徳

 

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第19回福岡臨床研究奨励賞受賞

去る2017年3月30日、東京医科歯科大学医科同窓会の第19回福岡臨床研究奨励賞に特任助教の吉岡耕太郎先生が受賞いたしました。

受賞論文は脳梗塞急性期における発作性心房細動のリスク因子を検討し、独自の発作性心房細動の予測スコア(iPABスコア)を作成してその有用性を示した論文です(J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24(10):2263-9)。原因不明の脳梗塞において、その後判明する原因の中で発作性心房細動が最も多く、二次予防となる抗凝固薬が適切に選択されず、誤った抗血小板薬の処方による出血リスクの増大が問題となっています。今回の研究は、石橋哲講師の指導のもと、横浜みなと赤十字病院、国立病院機構災害医療センターの2施設で行われました。iPABスコアの予測能は従来の発作性心房細動の予測方法よりも感度・特異度において上回る結果でした。

今後は脳梗塞患者における発作性心房細動の予測精度の更なる向上に向け、発展研究が計画されています。

 

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Nature Communications掲載のお知らせ

嬉しい報告があります。我々の脳神経病態学分野と東京大学工学部が共同で推進してきた「血液脳関門を通過して効率的に脳内に薬剤を送達する技術」の論文がNature Communicationsに10月17日に掲載され(https://www.nature.com/articles/s41467-017-00952-3)、10月19日に論文のプレスリリースを行いました(http://www.tmd.ac.jp/press-release/20171026_1/index.html)。この論文発表は、10月29日のNHKの「朝のニュース」で放映され、12月7日の毎日新聞の「科学の森」など多くのメディアで大きく取り上げられました(5紙の紙面、20サイト以上のWeb掲載)。

 

我々の開発したBBB通過型ミセルは、グルコース濃度の変化に応答したBBBに発現するグルコーストランスポーター(Glut-1)の細胞内リサイクリングを利用して、抗体医薬や核酸医薬など従来神経疾患には適応困難であった高分子の脳への送達を初めて可能にした画期的な基盤技術です。抗体医薬の場合は通常は投与量の0.1%程度のところ、本技術を用いれば6%の高効率で脳に送達可能です。臨床的には空腹時に薬剤を注射してその後に食事をするという簡単な方法で脳内に薬やプローブを効率良く運ぶことができます。

 

さらに、この薬剤送達技術を社会実装するために本学と東京大学の双方発のバイオベンチャー「ブレイゾン・セラピューティクス」が設立され、本学の吉澤靖之学長の出席のもとでこちらもプレスリリースを11月1日に行いました(http://www.tmd.ac.jp/press-release/20171101_1/index.html)。

 

本研究は、東京大学工学部の片岡一則先生の研究室で開発しているナノテクノロジーを活用したものですが、当分野ではグルコース濃度の変化を利用するという新規の生物学的なBBB通過戦略の立案から、実験遂行、論文執筆に至るまで、5年以上の歳月をかけて桑原宏哉先生を中心に取り組んできたテーマです。医科歯科大と東大工学部の双方がなくしては完成しなかった研究であり、論文も特許も50%ずつの貢献とした正に医工連携の成果です。我々の分野が主体となった研究成果では、ヘテロ核酸技術に続いて2番目のNatureと名がつく記念すべき論文発表で、桑原先生の多大の努力と栄誉を称えたいと思います。

 

現在、本研究成果に基づき、我々の分野が中心となって、科研費(基盤研究S)による「血液脳関門通過性ヘテロ核酸の開発」や、AMED(融合脳)による「血液脳関門通過型抗アミロイドβオリゴマー抗体の創生によるアルツハイマー病の分子イメージング診断、治療法の開発及び発症メカニズムの解明」といった大型研究を推進しています。難治性脳神経系疾患に対して、核酸医薬や抗体医薬による根本治療に加えて、Aβオリゴマー、リン酸化タウやリン酸化シヌクレインを可視化するPET/SPECT/MRIの脳の分子イメージング開発を放射線医学研究所(現 量子研)と進めており、研究をさらに邁進していきたいと思っています。

 

横田隆徳

 

アクセプト祝い

核酸医薬学会(OTS)のBoard of Directorに選出されました

当科教授の横田隆徳先生が、、欧米の核酸医薬の最大の学会である核酸医薬学会(OTS;Oligonucleotide Therapeutics Society)の執行部であるBoard of Director(14人)に全会員による直接選挙で選出されました。

会員の主体は科学者(PhD)で医学者(MD)は横田先生を含めて4人で、アジアからは初めての選出です。横田先生はもともとOTSのScience committee memberとして国際的に活動してきましたが、2015年に横田先生が中心になって日本に日本核酸医薬学会を設立、OTSとの連携関係を確立したこと、横田先生ご自身のヘテロ2本鎖核酸とそのバイオベンチャーであるRENA therapeuticsが欧米でも認知され始めてたことが、今回の選出の理由になったようです。

9月にDuchenne型筋ジストロフィー(DMD)へのアンチセンス核酸がFDAに迅速承認され、急速に核酸医薬の臨床応用が発展するなか、神経筋疾患はその中核であって、すでにALS,SMA,Myotonic dystrophy,FAP,多発性硬化症,ハンチントンの臨床試験が進行しています。日本は核酸医薬の臨床応用は欧米より遅れていますが、東京医科歯科大学はAMEDから日本の核酸医薬の研究開発拠点に指定され、臨床応用に向けて大きな発展が期待されています。全世界の核酸医薬の発展と日本がその中心になることに横田先生と東京医科歯科大学は期待されています。

整形外科助教の平井高志先生が平成27年度お茶の水学会賞に選ばれました

大学院で整形外科から大学院生としてお預かりして、遺伝子治療の研究をしていた現整形外科助教の平井高志先生が平成27年度お茶の水学会賞に選ばれました。難治性神経疼痛治療を目的とした、後根神経節のTRPV1に対する分子標的治療の論文で受賞となりました(添付表彰写真です)。平井先生の研究から、整形外科大川教授との系統的共同研究に発展して、現在はヘテロ核酸での「慢性の痛み」事業で後根神経節の遺伝子制御でAMEDの科研費を獲得して、共同研究を継続しています。平井高志先生の名誉を讃えて、後根神経節の分子治療の研究の推進をしたいと思います。

お茶の水学会賞

座薬として投与可能な核酸医薬の開発

我々は大阪大谷大学薬学部薬剤学講座の村上正裕教授らと共同で、世界初の核酸医薬
の経口化を可能とする新規送達技術の開発に成功し、Scientific Reports (サイエ
ンティフィック・リポーツ)に、2015年11月23日午前10時(英国時間)にオンライン
版で発表され、医科歯科大学からプレスリリースされました。
http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20151124.pdf

この研究成果は、現在注射薬しか開発されていない核酸医薬について、lipid
nanoparticleを用いてsiRNAを座薬としての剤型開発とマウスでの有効性確認に成功
したもので、腸溶剤などによって核酸医薬の経口の内服薬の開発にも道を拓くもので
す。今後により安全で簡便な投与を実現する核酸医薬品の医療応用が期待されます。
また、我々の開発したヘテロ核酸も腸管投与に成功しつつあり、この先の医科歯科で
の核酸医薬の経口薬創薬につながるものです。 この研究は事業仕分けにあい、大変
苦労したプロジェクトで完成は6年の歳月を要し、First authorの仁科一隆先生や、
大きな貢献をした吉田規恵さんの功績をたたえるとともに、同門で喜びたいと思いま
す。

横田

 

「ヘテロ核酸」の最初の論文がNature Communicationsにonline publish

当分野で進めてきました「ヘテロ核酸」の最初の論文がNature Communicationsに8月10日にonline publishされました。

 http://www.nature.com/ncomms/2015/150810/ncomms8969/full/ncomms8969.html

そのpublicationに先立って、8月7日に東京医科歯科大学で、論文のプレスリリースが科学技術振興財団(CREST)ならびに日本医療研究開発機構(AMED)との合同発表の形で、引き続いてヘテロ核酸の臨床応用を目的にした東京医科歯科大学発のバイオベンチャー、「レナセラピューティクス株式会社」(以下レナ社)のプレスリリースが医科歯科大、産業革新機構、レナセラピューティクス株式会社の合同で発表されました。

ヘテロ2本鎖核酸は、我々と大阪大学薬学部の小比賀聡教授との共同発明で、既存の核酸医薬のであるアンチセンス核酸、siRNAを超える有効性をもつ第3の核酸医薬であり、次世代分子標的薬の構図を塗り替える基盤技術になる可能性を秘めています。本研究は我々が遺伝子治療研究を始めて16年目に達成した結果であり、first authorの仁科一隆先生、朴文英先生、吉田(田中)規恵さんを中心に核酸グループをあげて取り組んできた中核テーマです。医科歯科大神経内科の医局が主体となった研究成果では初めてのNatureと名がつく記念すべき論文発表で、仁科先生、朴先生、吉田さん3名の多大の努力と栄誉を称えたいと思います。

ヘテロ核酸はその顕著な有効性に加えて、従来困難であった肝臓以外の腹部臓器や神経系の遺伝子制御を可能にする分子技術で、約10の知財特許プールとして本学産学連携本部によってその知財は管理、確保され、その臨床治験への橋渡しとして「レナセラピューティクス株式会社」が創設されました。レナ社は医科歯科大発では4番目のバイオベンチャーで、診療科からは初めてになります。

ヘテロ核酸は、現在、CREST、革新的バイオ、特別推進など大型グラントをふくむ12に及ぶファンディングを受けており、AMEDからは医科歯科大学を核酸医薬創薬の拠点研究機関に指定され(日本に2か所)ました。それを受けて大学からは大きな研究スペースを核酸医薬研究専用を用意していただき、他分野からの研究参加も会い次いでいて、大きな社会的責任を負っています。その期待に応えるべく、脳梗塞やパーキンソン病、脊髄小脳変性症、ALSなどの神経変性疾患の根本治療としての臨床応用を目指して、抗体医薬に対抗する次世代分子標的薬の基盤技術として医科歯科大発、日本発の創薬研究の中核になれればと思ってます。

(横田隆徳)

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橋本先生の論文がPLoS Oneに掲載されました(^^)

橋本先生、石川先生、水澤先生、理研の永雄先生、本多先生が中心になって開発した
新規の小脳機能の定量的な検査法についての論文がPLOS ONEに掲載され、
医科歯科大と水澤先生が拠点長を務めた脳科学研究戦略推進プログラム(脳プロ)との
共同プレスリリースがされました。
Quantitative Evaluation of Human Cerebellum-Dependent Motor Learning
through Prism Adaptation of Hand-Reaching Movement.
PLoS One 2015; 10(3): e0119376.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4364988/

本研究は、生理学的な基盤に裏付けられた綿密な理論構成から開発された検査法で、
その結果もクリアーで検査法としての有用性だけでなく、神経生理学的にも非常に興味深く思われます。
小脳機能を含む運動学習の定量的評価方法として、認知機能や発達、老化など
幅の広い分野に応用が可能で、さらなる発展が期待されます。